摘 要：目的：硫酸头孢噻利药剂的最终合成以及成品样本的成型。方法：通过试剂瓶、试管、烧瓶、针管、酒精灯、提纯器，以及烧杯等实验设备以及一些大型实验仪器将作为原料的3-氯甲基-7-叔丁氧酰基氖基-3-头孢烯-4-苯甲基羚酸酯类单质与5-甲酰氨基-l-（2-甲酰氧乙基）吡唑进行一定的密闭式化合反应，在此反应过程中，相关仪器会释放大量的热，因此要注意化学仪器的合理化降温，这里的合理化再次强调了对化学仪器降温的适度性，因为化学装置具有易碎性，而过度的降温可能会导致灼热状态下的药物合成化学装置因温差而碎裂，进而既影响实验效果，又影响实验的进度，所以在温度控制方面要有一定的耐心，悉心地完成这一实验步骤。在将3-氯甲基-7-叔丁氧酰基氖基-3-头孢烯-4-苯甲基羚酸酯与5-甲酰氨基-l-（2-甲酰氧乙基）吡唑顺利化合之后，用三氟乙酸、浓盐酸等化学试剂对所制成的化合物进行去保护基操作。进而生成7氧基-3[3-氧基2-（2羟乙基）-I吡唑甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐，但是这里所得到的羧酸盐酸盐是含有杂质的，因此不能为化学实验所使用，所以就要在维持原有化学实验形态的基础上，对7氧基-3[3-氧基2-（2羟乙基）-I吡唑甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐进行提纯处理，然后将高纯度的7氧基-3[3-氧基2-（2羟乙基）-I吡唑甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐与氨噻肟酸苯并三唑酯进行相关的化学反应，最终便可合成出硫酸头孢噻利成品。结果：实验过程中，选取了纯度为百分百的蒸馏水最为硫酸头孢噻利合成实验的溶剂，进而使提纯程序得到了简化，使得试验结果的总收率达到了18.8%。结论：这一方法在原有工艺的基础上使得试验流程得以简化，进而提升了操作效率，节省了操作时间，较为适合工业化的硫酸头孢噻利药剂生产。

　　关键词：硫酸头孢噻利；合成；工艺；研究硫酸头孢噻利是一种较为常见的抗生素，该药物从属于头孢类药物，因其药理较为适合人体菌种群的分布而被广泛应用于临床疾病的治疗环节，并且该类药物的抗菌性十分强大，G+以及C-菌种在药物的作用下几乎难以存活，而这也就大大提升了病患救治的几率以及相关医院的医疗水平。与此同时，硫酸头孢噻利作为头孢类药物的第四代产品，其性能要远远优于前三代产品，无论是在药物的毒理还是抵抗细菌的活跃度方面要远远优于前几代产品，因此在药物市场，硫酸头孢噻利类药剂的前景十分开阔。

　　1 试验仪器与试剂试验用仪器主要包括细节层面的试管、烧杯、烧瓶、量杯等小型化学用设备和一些诸如红外型光谱检测仪、核磁共振检测仪器等大型的医学专用试验结果测试用仪器，两类仪器的配合使用会使实验结果更为精确。而上述的实验设备在投入使用之前都要经过一定的检测及校对流程，这一工序是必不可省的，因为在实际的药剂配制计量过程中会产生一定程度的误差，而若想让实验结果更为明晰和精准，就必须尽力规避误差，使误差将至最低值或消失，因此在相关的仪器投入使用之前，对仪器进行一定的测试，以将误差顺利规避。然后在此基础上，配置好所需试剂，并保证试剂的活性，然后开始实验的具体步骤。

　　2 实验的方法2.1 化合物1的合成在实验室中完成制备即可，选择使用以下几种原料来合成化合物1，首先是3-氯甲基-7β-叔丁氧酞基氨基-3-头抱烯-4-二苯甲基梭酸醋（化合物1）。之后经过水解，最终进行低温氯化最终制备得到化合物1。

　　2.2 化合物2的合成冰浴条什F加入化合物3（29.5g），苯甲醚（30mI），二氯叶J烷（90mL），滴加蔓氟乙酸（60mL）。升温至室温搅拌1h，将反应液倾入异丙醚一乙酸乙酯（600mL：600mI）溶剂析品，过滤抽干，干燥，得7j3一氨基一3一[3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑甲基]-3-头孢烯-4-羧酸氟乙酸盐（化合物4）22.7g。

　　2.3 化合物3的合成化合物4（10g）溶解于甲醇（50mL）中，在适当温度下滴加浓盐酸（11.34mL），并在该温度下继续搅拌3h。然后将反应液滴加到乙酸乙酯（500mL）中析晶。过滤抽干，干燥得类白色固体3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-毗唑甲基]-78氨基3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐（化合物5粗品）6.1g。化合物5粗品用水（264mL）溶解，加入少量活性炭，在10℃脱色30min，过滤，滤液过根处理好DiaionHp-20大孔树脂柱，收集目标馏分，得淡黄色清液300mL，滴加到异丙醇（1.15L）中析晶，在0～5℃搅拌2h，过滤，用少量异丙醇-水混合物（10：1）洗，过滤抽干，真空干燥得白色固体（化合物5精品）29.95g。HPLC>95%。收率：45.38%。

　　2.4 化合物4的合成在反应瓶中投入化合物5（15g），水（150mL），THF（150mL）搅拌完全溶解后，冷却至0～5℃，滴加饱和NaHCo溶液（30mL），调节pH至6.5～7，加入化合物6（13.8g），补充NaH-CO液，室温下反应3h，至澄清。再搅拌1h后结束。用乙酸乙酯（2×300mL）提取，水层用10%盐酸调pH约为1.5～2，再用乙酸乙酯（2×300rnL）提取，水相过硅胶床。再经过大孔树脂柱。目标馏分滴加到1000mL异丙醇中，溶剂析品。过滤抽干，真空干燥，得浅黄色固体3-[3-氨基-2-（2-羟基乙基）-1-毗唑甲基]-7-[2-（2-氨基噻唑4基）-2-（甲氧亚胺）乙酰胺]-3-头孢烯-4-羧酸盐（化合物7）9.75g，收率：65%。

　　2.5 硫酸头孢噻利的制备和检测化合物6（6.5g）用水（6.5mL）溶解，室温下加入2mol?L。硫酸（6.5mL）搅拌结晶，待有大量的白色沉淀析出后，继续搅拌1.5h，过滤，用冷水洗，抽干，丙酮漂洗。干燥，得（6R，7R）-3-[3-氨基-2-（2-羟基乙基）-1-吡唑甲基]-7-[2-（2-氨基噻唑4基）2（z）（甲氧亚胺）乙酰胺]-3-头孢烯-4-羧酸硫酸氢盐（硫酸头孢噻利）5.92g。HPLC：含量99.03%，出峰时间3.688min。IR特征峰：1771.57cm（-内酰胺），3342.031640，1516cm（仲酰胺），1034.66cm（亚砜）。H-NMR（DMSO-d6）特征峰6：3.61（2H，d，CH2），3.83（3H，s，OCH3），6.74（1H，s，噻唑环5-H），7.99（1H，S，吡唑环5-H），9.63（1H，S，CONH）。

　　3 结果与讨论经过研究发现，将化合物3粗品作为比较对象，以质量收率为比较依据，发现利用本文所使用的工艺来制取化合物3，其所得到的质量收率为不超过46%，而采用本文所介绍的工艺来制取化合物4，其所得到的质量收率为65%，对此进一步折算后，最终所获得质量收率不超过30%，有相关学者进行研究认为，在合成硫酸头孢噻利时，首先应该先合成化合物4，其质量收率能够127%，之后利用大孔树脂柱进行有效的提纯，其收益率没有达到18%，上述对此进一步折算后，最终质量收率结果为接近22%。如果将化合物1为合成硫酸头孢噻利的原料，有关学者对其进行试验，其所得到的质量收率接近14%，本试验中所得到了质量收率略高于前者，解决19%。

　　第一类化合物选用的合成材料实质上是7-ACA，而这一材料的选取或多或少地存在着一定的劣势，实际的化合物合成工序要多于预期，在合成过程中对溶剂的使用也要高于预期，并且在温度的控制上也要比平时花费更多的精力，温度必须始终保持在低温，但是也不能过低，而在经过这一系列过程之后所取得的合成类药物的质量与预期值相比较低。因此，酶裂解式头孢类药物的合成方法在当今头孢类药物学术界对于头孢噻利的合成方面成为了重点关注对象，因为这一类方法具有一定的高效性和现实意义，同时，这一方法在药物最终定向层面也具有较为出色的特性。

　　头孢母核可以被用作合成硫酸头孢噻利的原材料，但是在使用时需要保证母核中必须含有7位乙酰氨基，否则便会影响到合成药物的整体质量，而且在此基础上配之以酶裂解法以去除原料保护基，可以使反应中必须的环节得以减少，权衡利弊，这种合成方式较为简单，因此可以用于硫酸头孢噻利的实际合成领域，进而推动药物生产朝低成本化顺利发展。

　　参考文献[1]齐永斌。硫酸头孢噻利合成工艺研究[D].河北科技大学，2011.

　　[2]王亚江，李玉荃，刘志友，叶俊杰，赵平，孟红，王松青。硫酸头孢噻利的合成[J].天津药学，2010.

　　[3]崔德修，李重阳，李明研。硫酸头孢噻利的合成[J].河国外医药（抗生素分册），2013.

　　[4]薛峰。硫酸头孢噻利的合成研究[D].河南京工业大学，2005.